黑色素瘤辅助治疗的创新

如果你患有黑色素瘤，你可能很快就能获得更广泛的治疗来防止你的癌症复发，特别是在辅助治疗领域。

黑色素瘤的辅助治疗是在主要治疗之后进行的治疗，有助于降低黑色素瘤复发的风险。黑色素瘤的主要治疗方法通常是手术切除恶性肿瘤和周围的一些健康组织。然而，也有可能有些癌细胞会在你体内不被发现。特别是一些黑色素瘤患者被认为复发风险较高的人他们用辅助疗法来清除残留的显微镜下的癌细胞，这些癌细胞可能最终导致癌症复发。

范德比尔特大学医学中心黑色素瘤研究项目的医学助理教授和临床主任道格拉斯·约翰逊博士说，这是开发黑色素瘤患者新辅助疗法的一个令人兴奋的时刻。约翰逊专攻黑色素瘤的治疗和研究。

健康中心与约翰逊博士通过电话讨论了辅助治疗方面的这些新发明。

HealthCentral:黑素瘤的辅助治疗或初期治疗后的治疗有哪些主要进展?

约翰逊大夫:直到大约三年前，黑色素瘤患者唯一可用的辅助疗法是干扰素(可以增强免疫系统的蛋白质)，但它确实有相当大的毒性，并有许多麻烦的副作用，而且它真的对病人的结果没有太大影响或对治愈率有很大影响。

然而，在过去的三年里，我们看到了许多有效的新疗法，包括免疫疗法和靶向疗法。我们现在都有fda批准的选项。我们有免疫治疗选择，如ipilimumab和nivolumab，以及靶向治疗药物，包括dabrafenib和trametinib。

免疫疗法使患者的复发率减半。例如，如果某些患者有60%的复发率，通过免疫疗法，特别是nivolumab，复发率可以降至30%左右。我们并不是在预防每一次复发，但肯定有意义的区别。

靶向治疗可能也在这个范围内，但很难给出确切的治愈率增加的百分比。靶向疗法在治疗初期非常有效——它们在第一年就能阻止几乎所有的复发——但复发大多发生在第一年之后。总的来说，靶向治疗也极大地提高了治愈率。

辅助治疗最适合哪类患者?

约翰逊大夫:这些辅助治疗是针对恶性黑色素瘤已经扩散到淋巴结的3期患者，或者被切除或分离的4期黑色素瘤患者。孤立的第四阶段是癌症已经扩散，例如，到肺部，但这只是一个单一的肿瘤，已经被切除，所以病人没有任何活跃的癌症。

这些患者都有很高的复发风险，但这与治疗主动转移性疾病不同。辅助治疗的重点是降低风险。

目前还没有批准对1期或2期黑色素瘤的辅助治疗。在未来的某个时候，我们可能会为风险稍高的2期患者提供辅助治疗，目前已有临床试验对此进行研究。但1期患者复发的风险实际上很低。

患者在接受黑色素瘤的辅助治疗时遇到了哪些挑战?

约翰逊大夫:FDA批准的第一种检查点抑制剂是ipilimumab与观察组的高危黑色素瘤复发患者相比，这种疗法确实提高了患者的生存率。但ipilimumab疗法也有很多毒性和严重的副作用。

大约1%接受ipilimumab治疗的患者死于副作用，这些副作用非常严重。如果有人死于治疗的副作用，这显然是一个悲剧，但这对那些没有患癌症的病人来说尤其如此，但我们正在努力降低风险。

最近，我们看到了积极的临床试验结果nivolumab这并不奇怪，因为这些药物在转移性环境中更有效，在辅助剂环境中也更有效。

至少，nivolumab延长了无复发生存期，我们希望与ipilimumab相比，这些药物能帮助提高整体生存期。它们的副作用也更少。我们现在常规使用nivolumab治疗3期疾病和切除的4期疾病，辅助治疗一年。

靶向治疗是如何起作用的?谁将从辅助治疗中获益?

约翰逊大夫:针对肿瘤中有特定基因突变的3期黑色素瘤患者的靶向治疗已经获得FDA的批准。大约一半的黑色素瘤都有a被称为BRAF的基因突变(发音bee-raf)。FDA已经批准了一种针对BRAF V600E或V600K突变患者的联合疗法(dabrafenib和trametinib)。

我们一直从这种突变的患者那里得到的问题是:靶向治疗和免疫治疗，哪个更好?在这一点上，两者都有积极的试验，看起来相当令人印象深刻。所以，我们真的不知道哪种疗法对BRAF突变的患者更好。现在对于那些病人不有BRAF突变的人需要辅助治疗，这甚至不是对话，他们会接受免疫治疗。但是对于那些有突变的人，他们可以接受靶向治疗或免疫治疗。

医生如何努力改善或避免一些更危险的副作用?

约翰逊大夫:一般来说，患者最常见的副作用是疲劳、皮疹和关节疼痛，而更严重的副作用是腹泻(结肠炎症)、咳嗽/气短(肺部炎症)、严重疲劳(可能提示甲状腺或垂体炎症)和肝脏炎症。罕见但严重的副作用包括心脏、神经、大脑和肾脏的炎症。

治疗的副作用很少危及生命——尽管它们确实发生，但在免疫治疗中更常见——而且总的来说，患者对这两种疗法都有良好的耐受性。医生们正在尝试和做的一件事就是改善对病人的教育，这样我们就能及早发现副作用。我们尽最大努力给病人提供正确的信息，以便他们在发现早期副作用迹象时能够与我们联系。

我们在范德比尔特的团队和其他很多人正在研究最好的管理策略和副作用的治疗方法，这样我们就可以管理常见的事件，更好地了解罕见的副作用。随着越来越多的人开始使用这些疗法，我们开始更多地看到甚至是罕见的副作用。

当我们开始转向更激进的联合治疗方案时，我们试图确定预测指标，这样我们就可以预测谁将会有最严重的副作用，所以我们可以用不那么激进的选择来管理这些病人，或者选择一个不同的策略。最终的目标是能够根据分子标记来选择正确的治疗方法，以及在没有副作用的情况下效果最好的方法。不幸的是，我们离这一目标还有很长的路要走，但要达到这一目标还需要付出大量努力。

一个主要的问题是为什么特定的副作用会发生在特定的病人身上。由于免疫疗法通过解除人体免疫系统的“刹车”来发挥作用，所以有时免疫系统会开始攻击身体的其他部位。一种观点认为，那些易患自身免疫性疾病的患者可能也容易受到免疫治疗的副作用的影响。这种说法也许有些道理，但是我们研究过病人谁真的有自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎或牛皮癣他们对免疫治疗的耐受性一般都很好。所以自体免疫疾病的患者在自体免疫治疗中不一定会出现副作用和症状。

其他正在研究的是遗传因素，比如基因变异，这些因素会使人们容易产生副作用。我们能在血液中检测到使病人易于产生副作用的抗体吗?肿瘤中是否存在某些遗传因素或者肿瘤中是否存在交叉反应?在这一点上，它有点黑盒，我们仍然不知道是什么导致这些副作用。