克罗恩病可能的遗传线索

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编者按:这篇文章是健康中心新系列“Get Your Ph.D !”的一部分，该系列针对的是那些已经掌握了基本病情并希望提高专业水平的人。谁准备好成为职业选手了?!

研究人员花了几十年时间试图更好地了解克罗恩病，一种慢性炎症性肠病(IBD)。虽然其确切原因尚不清楚，但科学家们正在越来越多地了解可能在其发展中发挥作用的100多个基因。而且他们已经瞄准了一个特别的目标:NOD2。

的基因与克罗恩病到目前为止,有一个改变NOD2已被证明导致风险最高的疾病,并发症的风险较高,加布里埃尔Nunez说,医学博士,病理学系的教授安阿伯市的密歇根大学医学院MI。事实上,30%到50%被诊断为克罗恩病的人携带这种特殊的标记。

但是仅仅有一个突变的NOD2基因并不能保证克罗恩病就在你的未来。恰恰相反:只有3%的携带者会继续患上这种疾病。肯定有别的东西在起作用——或者，更确切地说，有数万亿别的东西在起作用。

到底什么是NOD2 ?

首先，遗传率为101：你体内有23对染色体;你从爸爸那里继承了一半。这些染色体房屋数百至数千个基因，编写了在您身体中制作各种蛋白质的说明。

每个人都有DNA的Nod2基因，并且在大多数人中，它的工作正常，产生一个叫做蛋白质，惊喜，Nod2，Núñez博士说。该蛋白质生命在纽约市克罗恩和结肠炎基金会的翻译研究计划副总裁Andrew Hurtado-Lorenzo的细胞中。肠道刚刚发生在你体内最大的免疫器官，所以如果NOD2检测到侵袭性微生物的存在，那么它会踢予对抗感染的分子的产生。当所有工作都应该起作用时，在你知道他们在那里之前，那些细菌会被摧毁。

那么，NOD2基因突变与克罗恩病有什么关系呢?

当你继承一个突变NOD2基因，这是第一个与克罗恩病风险增加有关的基因，你肠道里的东西会出错。“这些突变改变了NOD2蛋白的大小和形状，从而损害了它在细胞内的生物功能，”Hurtado-Lorenzo博士解释道。

Hurtado-Lorenzo博士说，自从2001年首次发现NOD2基因以来，NOD2基因的几个突变已经被明确地与克罗恩病的风险有关。“携带一个NOD2突变副本的人，患克罗恩病的风险增加2到4倍。相比之下，拥有两个NOD2突变副本的人患克罗恩病的风险增加了17到20倍，”他解释道。

虽然不是每个克罗恩病患者都有NOD2突变，但三分之一到一半的人至少有一种(而普通人群中只有11%左右的人携带一种)。此外，Núñez博士表示，研究还表明，NOD2突变主要发生在白种人身上，其他群体的情况则不太明显，比如生活在亚洲和撒哈拉以南国家的人。

肠道微生物如何影响NOD2?

基因的一个狡猾之处是，它们并不总是单独行动。这就是为什么科学家怀疑有某种突变的人会出现症状，而其他人不会。Núñez博士说，在克罗恩病和NOD2突变的案例中，研究人员认为，缺失的一环可能存在于肠道中正常生活的数万亿微生物(包括细菌、病毒和真菌)中。

因为NOD2蛋白的突变变化可能导致免疫功能受损，所以细菌的异常水平可以积聚在GI道中。因此，身体的免疫系统进入过驱动以摆脱它们，最终引发损害肠道组织的炎症反应，并导致那些全熟悉的克罗恩症状：疼痛，痉挛，腹泻，呕吐，溃疡和更多的。

哪些细菌是坏家伙?

“We do not know the bacteria that cause Crohn’s disease or IBD in humans," says Dr. Núñez. "But our recent studies on mice suggest that rare bacteria can accumulate and invade the gut tissue, leading to colitis that resembles human Crohn’s disease when the NOD2 gene is deleted.”

Núñez博士解释说，肠道微生物群中的大多数细菌都是好人。但包括NOD2在内的罕见细菌，在正常情况下会受到健康免疫系统的控制，但它们可能会入侵肠道组织，造成克罗恩病所见的肠道炎症。

2019年的一项研究综述列举了三个影响肠道细菌类型的主要因素:

• 你的出生。研究表明，你的肠道微生物群在生活早期发展，这项研究说，在你母亲的子宫在你母亲的子宫悬挂。无论您是阴道还是通过C系列交付也会产生影响。也就是说，在出生后，您的微生物群落于出生后的其他因素可以在以后改变它。

• 你的饮食。婴儿时期的饮食也有助于肠道微生物群的发育——研究表明，母乳喂养的婴儿有更稳定的微生物群和良好的免疫反应。该研究称，虽然决定肠道菌群组成的大部分因素发生在婴儿时期，但你一生的饮食也会产生影响。例如，素食饮食与健康、多样的肠道微生物群有关，这些微生物群擅长分解不溶性碳水化合物，而西方的非素食饮食可能会产生更多的有害化合物。

• 抗生素的使用。虽然具有明显的益处来服用抗生素如果你有细菌感染，但它带来了缺点：它们也可以摧毁肠道微生物群的一些有益的部分。研究可以导致不需要的细菌的生长。同样，益生菌可以积极影响你的肠道微生物群。也就是说，研究对益生菌是否有益于肠道疾病的人。

努涅斯博士说，需要更多的研究来充分理解这些潜在的不同因素的影响。但很明显，NOD2突变会影响肠道细菌的行为。

你应该测试这种基因突变吗?

如果你患有克罗恩病或它在你的家族中传播——根据美国国家人类基因组研究所(National Human Genome Research institute)的数据，大约五分之一的克罗恩病患者有某种形式的IBD的血亲——你可能会想，是否应该接受NOD2突变测试。

的真相吗?这可能是值得的，特别是如果你已经确诊。这是因为这种测试可以帮助预测你的疾病进程，并帮助指导未来的治疗决定。Hurtado-Lorenzo博士解释说，有一些证据表明，这种突变与更复杂的克罗恩病相对应，包括需要手术治疗的肠道阻塞的发展。

Hurtado-Lorenzo博士建议，虽然还需要更多的研究，但对NOD2突变的阳性测试，以及其他临床信息(比如拥有某些抗体)，实际上可以帮助预测克罗恩病的预后。

了解你的基因状况也很有价值，因为它可以帮助医生指导你克罗恩病的治疗方法他解释说，这更有效。例如，他们可能会从一开始就建议一个更积极的治疗计划。

如果是你怎么办不已经有克罗恩的诊断？在这种情况下，测试只是不可用。这是因为，再次预测某人是否会发展克罗恩并不像发现它们是否具有突变Nod2基因，哈特拉多洛伦佐博士都警告道。突变仍然不是克罗恩发展的保证。即使你确实测试了积极，它也不有益，因为（此时，无论如何）你无能为力，以防止克罗恩病。

“因为目前没有IBD的预防性治疗选择，这一信息[从试验中获得]可能会给病毒携带者造成心理负担，而不是指导医生如何预防NOD2病毒携带者发病，”Hurtado Lorenzo博士解释说。

IBD研究的未来

在目前的其他IBD研究中，遗传学仍然是一个巨大的焦点。例如，Hurtado-Lorenzo博士说，第一个IBD基因预后检测于2019年4月在英国和爱尔兰推出，尽管NOD2并不在其中。他补充说，这项测试可能有助于医生为克罗恩病患者寻求更好的个性化治疗。

测试，称为预测IBD，测量17种其他基因的表达，该基因可能存在于患有IBD-CROHN或溃疡性结肠炎的血液中的血液中。“这17个基因的高水平和低水平分别可以分别预后分别进行高风险或低风险，即发育侵略性IBD疾病课程的风险，”Hurtado-Lorenzo博士说。

在英国，2019年的一项研究肠道四年后的随访显示，该测试成功地将IBD患者分为高风险或低风险的侵袭性疾病，这有助于指导治疗决策。

在美国，目前有一项研究正在评估这种测试在美国患者中预测IBD预后的有效性。如果这项测试被批准，它将成为美国有史以来第一个被批准的IBD预后测试——一个真正的里程碑。这项研究仍处于招募阶段，所以请继续关注——但克罗恩和结肠炎基金会希望结果将表明，它将像在英国的研究一样成功。

最后，在Núñez的实验室博士中，他和他的团队专注于动物模型中的肠道细菌和饮食。“例如，[我们的研究正在关注]NOD2突变和触发克罗恩病的特定细菌之间的联系，”他说。

底线?在环境因素的帮助下，肠道微生物群和遗传学的相互作用正在推动克罗恩的创新研究。这是否意味着关于IBD病因的真正答案终于触手可及?看这个空间。

满足我们的作家

劳拉DeSanto

劳拉是HealthCentral的前数字编辑，内容包括性健康、消化健康、头颈癌和妇科癌症。她继续为保健中心捐款，同时攻读婚姻和家庭治疗和艺术治疗硕士学位。在过去的生活中，她曾在美国妇产科学院(American College of OB-GYNs)担任病人教育编辑，并在WTOP.com担任新闻撰稿人/编辑。

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